Università di Verona: progetto Enact “Conoscerlo per Sconfiggerlo, Alleanza contro Covid-19”

Il progetto Enact, finanziato da Fondazione Cariverona per 2 milioni e 100mila euro e co-finanziato da Fondazione Tim per 250.000 euro, rappresenta un modello innovativo di approccio multidisciplinare. Fortemente voluto, promosso e coordinato fin dall’inizio dal Magnifico Rettore, Pier Francesco Nocini con l’appoggio fondamentale del presidente della Fondazione Cariverona Alessandro Mazzucco.

Data la situazione di emergenza sanitaria, resisi conto della necessità di agire tempestivamente, hanno dato vita a un progetto in grado di assicurare collaborazione tra ricerca scientifica accademica e finanziatori privati con una integrazione di competenze scientifiche senza precedenti.

Dopo 19 mesi di impegno e di lavoro per comprendere e combattere il virus, le ricercatrici e i ricercatori impegnati nel progetto scientifico “Enact – Conoscerlo per sconfiggerlo, alleanza contro Covid-19”, partito nel marzo 2020 con il coinvolgimento di vari gruppi dell’università di Verona, in collaborazione con l’Azienda ospedaliera universitaria integrata, hanno voluto fare il punto sui più recenti studi.

A presentare i risultati fin qui ottenuti sono stati, giovedì 14 ottobre, al Teatro Ristori, il Magnifico Rettore Pier Francesco Nocini, il presidente della Fondazione Cariverona Alessandro Mazzucco, il direttore della sezione di Immunologia Vincenzo Bronte e il coordinatore del progetto Giovanni Pizzolo. Sono stati poi approfonditi i diversi sottoprogetti, guidati rispettivamente dai docenti Vincenzo Bronte (progetto Immunovid), Davide Gibellini (ViroCovid) Evelina Tacconelli (React-Covid-19), e Domenico Girelli (Registro Covid-19).

I relatori sono partiti dal più recente risultato scientifico: la pubblicazione del lavoro svolto dal team coordinato dagli immunologi Vincenzo Bronte e Stefano Ugel, dal titolo “Fatal cytokine release syndrome by an aberrant FLIP/STAT3 axis”, sulla rivista del gruppo Nature, Cell Death & Differentiation.

Lo studio ha saputo spiegare ancor meglio come avvenga la “tempesta citochinica” che porta alle forme più gravi di Covid-19 e, quindi, arrivare a nuove possibilità di trattamento della malattia.

 Il gruppo di ricerca della sezione di Immunologia dell’università di Verona ha individuato nel fattore di trascrizione STAT3 un bersaglio chiave per il trattamento delle forme più gravi di Covid-19.

Lo studio nasce dall’intuizione che l’espressione aberrante di una proteina denominata FLIP in un particolare tipo di cellule (mieloidi) dei soggetti infettati da Sars-Cov-2, attiva in queste cellule un’incontrollata produzione di sostanze infiammatorie e l’acquisizione della capacità di ostacolare la risposta antivirale comportando l’innesco di una serie di eventi che inducono riduzione dei linfociti, danno polmonare e disfunzioni multiorgano. Sfruttando un modello animale esprimente in modo costitutivo una forma omologa della proteina FLIP, i ricercatori sono riusciti a caratterizzare nel dettaglio le componenti immuni che promuovono la “tempesta citochinica”. Mimando i quadri patologici più gravi della patologia Covid -19, il modello sperimentale ha inoltre permesso ai ricercatori di testare alcuni trattamenti farmacologici che potrebbero essere utili nella lotta alla pandemia indotta da Sars-Cov-2.

Oltre a confermare il baricitinib, un farmaco già approvato in clinica per il trattamento dell’artrite reumatoide e già suggerito dal gruppo di ricerca in un precedente studio pubblicato nella rivista “The Journal of Clinical Investigation”, i ricercatori hanno sperimentato anche la possibilità di inibire geneticamente la proteina “bersaglio” in vivo con delle particelle che veicolano i cosiddetti small interfering Rna.

I ricercatori hanno osservato come l’intervento mirato su STAT3, specialmente sulle cellule mieloidi, permette di mitigare i meccanismi associati alla tempesta infiammatoria innescati dall’accumulo di cellule esprimenti la proteina FLIP.

La terapia, infatti, induce una diminuzione del rilascio delle sostanze (citochine pro-infiammatorie) che provocano la tempesta infiammatoria, la normalizzazione dei linfociti e un miglioramento generale dei parametri alterati.

I ricercatori ritengono che questi risultati possano servire da base per lo sviluppo di terapie più accurate, utili a controllare i disturbi provocati dalla tempesta citochinica e, di conseguenza, per trattare i quadri clinici più severi indotti dal Covid-19.

Inoltre, la tempesta citochinica non è un disordine immunitario collegato esclusivamente al Covid-19 ma è comune a varie patologie dovute a difetti genetici nella risposta immunitaria o come conseguenza di alcuni interventi terapeutici; pertanto, queste scoperte potranno esser traslate anche in diversi quadri clinico-patologici.

Alla ricerca hanno contribuito Chiara Musiu, Simone Caligola e Alessandra Fiore, primi autori dello studio, Cristina Frusteri, Francesco De Sanctis, Stefania Canè, Annalisa Adamo, Francesca Hofer e Roza Maria Barouni della sezione di Immunologia dell’ateneo scaligero.

Gli altri autori dell’ateneo scaligero a firmare lo studio sono: Evelina Tacconelli (divisione di Malattie infettive); Katia Donadello, Leonardo Gottin, Enrico Polati (divisone di Terapia intensiva) e Domenico Girelli (divisione di Medicina generale).

Lo studio ha visto la partecipazione di altri atenei ed enti di ricerca nazionali come l’università di Modena e Reggio Emilia (Silvio Bicciato e Andrea Grilli), l’Asl di Lanciano-Vasto-Chieti e Pescara (Domenico Angelucci e Andrea Capece), l’unità di Medicina Forense dell’Asl  di Pescara (Ildo Polidoro e Piera Amelia Iezzi), l’ospedale Pederzoli di Peschiera del Garda (Marco Chilosi) e, soprattutto, il team di ricerca di anatomia patologica coordinato da Manuela Iezzi dell’Università di Chieti-Pescara (Alessia Lamolinara e Francesco Del Pizzo), responsabile dell’analisi dei campioni tessutali.

Inoltre la realizzazione del progetto ha richiesto un’intensa collaborazione a livello internazionale con i gruppi di ricerca guidati da:

• Peter Murray, luminare della fisiologia dei macrofagi del Max Planck Institute in Germania
• Paolo Serafini, immunologo dell’ università di Miami (USA)
• Zheng-Li Shi, virologo del Wuhan Institute of Virology (Cina)
• Ido Amit, pioniere della tecnologia di analisi molecolare tramite sequenziamento genomico a singola cellula del Weizmann Institute of Science di Rehovot (Israele)

G.R.